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PET

B. Tomografía de Emisión de Positrones, PET.

Antecedentes.

La historia de los equipos PET ( tomografía de Emisión de Positrones ), se remonta a los años 1950, siendo sus precursores Wrent, quien en 1951 sugirió el uso de estos equipos y algo mas tarde en 1953 Brownell y Sweet describieron el primer equipo.

Sólo en 1975, luego de una larga evolución y estudios técnicos, donde destaca Ter-Pogossian y Phelps entre otros, se describió las bases de lo que llegarían a ser los modernos equipos.

La década del 90, marcó el despegue y aplicación clínica definitiva del PET, en un principio experimental y luego validada para múltiples aplicaciones a fines de esta década, especialmente en el campo de la Oncología.

El inicio del siglo XXI, encuentra al PET posicionado como una herramienta fundamental en el ámbito del diagnóstico por imágenes, dando inicio a la subespecialidad de las Imágenes Moleculares en la Medicina Nuclear, con aplicaciones clínicas en creciente reconocimiento y sin duda su necesidad se hace cada vez mas patente, tanto así que en Europa y Estados Unidos, extendiéndose a otros continentes en forma creciente, siendo su única limitante el precio de los estudios, que tiende a la baja, y la disponibilidad de un ciclotrón cercano para poder obtener emisores de Positrones.

Hoy en día, modernos equipos de Tomografía de Emisión de Positrones, realizan estudios de cuerpo entero en menos de 20 minutos y se ha llegado a lograr una resolución teórica menor de 0,5 cms. Estos equipos están constituidos por múltiples anillos de detectores y un número de cristales de detección que superan los 12.000 cristales reales o los 18.000 cristales segmentados. A algunos equipos se les ha integrado un Scanner, se trata de equipos híbridos de PET-CT, con los que se mejora aun mas su capacidad al incorporar la evaluación anatómica detallada a las imágenes funcionales-moleculares.

Equipos PET-CT muestran una gran ventaja sobre los equipos sólo PET, al poder definir la localización anatómica exacta de un foco de alta actividad metabólica, lo cual no es posible en el detalle anatómico, sólo con estos últimos, y mas aún, disminuye la tasa de falsos positivos o negativos, en un 10 a 15% de los casos, al poder identificar estructuras que habitualmente y en forma normal pueden acumular Fluor-18 FDG. o identificar dirigidamente pequeñas lesiones sospechosas, que captarán tenuemente.

Fluor-18 es actualmente el emisor de positrones ( 511 KeV ) más usado en todo los centros a nivel mundial, que cuentan con equipos PET. Este se une a Deoxiglucosa, formando Flúor-18 Flúordeoxiglucosa ( F-18 FDG ).

Costo beneficio del PET.

Los estudios con positrones se han desarrollado especialmente en el ámbito de la Oncología, Cardiología y Neurología. Actualmente se evalúa su uso mas frecuente en Infecciones, evaluación en Terapia Génica o pacientes de alto riesgo Oncológico. Por ser una técnica de reciente desarrollo, aún no se llegado a definir su total potencial en todos los campos clínicos, aunque si desde el año 1998 ha sido aprobado, progresivamente, en diferentes condiciones clínicas, para reembolso en el Sistema de Salud Americano, especialmente en el ámbito de la Oncología y Cardiología, siendo la primera de ellas la evaluación de Nódulo Pulmonar solitario y para la etapificación inicial de Ca. Pulmonar de células no pequeñas. Actualmente su reembolso ha sido aprobado para mas de 20 condiciones clínicas.

Está mas que demostrado la utilidad, costo/beneficio de los estudios de PET, que si bien constituye un examen de costo alto (entre U$ 1500 a U$ 2000 en Europa y Estados Unidos, U$ 800 en Chile) significará a fin de cuentas, un ahorro real para el paciente al evitar exámenes y otros procedimientos innecesarios, al contar con esta tecnología.

Se ha demostrado que emplear PET significa ahorros, al evitarse otros estudios complementarios, evitar cirugías y hospitalizaciones innecesarias u optimizar terapias, sin considerar el mejor pronóstico y calidad de vida para los pacientes.

Entre los beneficios de realizarse un estudio de PET podemos señalar:

- Diagnóstico de diferentes patologías, antes que ocurran los cambios estructurales, ya que los cambios metabólicos anteceden a los cambios anatómicos.

- Mejora del pronóstico de muchas enfermedades al permitir un diagnóstico precoz.

- Es posible evaluar precozmente la respuesta a terapia en el paciente a través de los cambios de metabolismo de una lesión.

- Reduce costos al evitar procedimientos, tratamientos y hospitalizaciones innecesarias.

- Puede reemplazar a múltiples procedimientos de diagnóstico.

- Identifica además lesiones de tipo metástasis a distancia lo que cambiará la conducta terapéutica.

- Define con mayor exactitud que pacientes se beneficiarán de un procedimiento quirúrgico, optimizando costos.

APLICACIONES CLINICAS

ONCOLOGIA

Es el campo clínico donde ha tenido mayor desarrollo.

La gran mayoría de los estudios utiliza para las imágenes Fluor-18, unido a FDG (flúor deoxiglucosa) como trazador de actividad metabólica tumoral.

Su mayor utilidad es en tumores de:

- Cabeza y cuello,
- Pulmonar de células no pequeñas,
- Tumores digestivos:
Ca. de: Colon.
Páncreas.
Gástrico.
Hepático.
- Melanoma.
- Mama.
- Linfoma.
- Tu. del SNC:
Recidiva versus Radionecrosis.
Determinación de grado tumoral en gliomas.
- Otros.

Menor utilidad existe en la actualidad para tumores de Próstata, aunque algunos estudios han demostrado buena capacidad para detectar compromiso ganglionar en este caso.

Su utilidad abarca un campo tan amplio, que prácticamente está presente en todas las etapas que se pueden definir en la evolución de un cáncer como: Diagnóstico, Etapificación, Seguimiento, Evaluación temprana de respuesta a terapia, Recurrencia, determinación de sitios de biopsia y planificación de radioterapia (Radiotheraphy planning, RTP).

La resolución teórica de estos estudios es de aprox. 0,45 cms., dependiendo del tipo y ubicación del tumor, aunque la sensibilidad real para lesiones menores de 8 mm. es baja. Influirá al igual la actividad metabólica de la lesión, ya que al aumentar esta, es posible detectar lesiones mas pequeñas.

Puede determinarse la condición de estudios falsos positivos en casos de infecciones concomitantes en el paciente, por lo que deben tenerse en consideración su diagnóstico diferencial y correlacionar con exámenes complementarios radiológicos en caso de su sospecha.

La aparición de nuevos trazadores como F-18 etil-tiroxina, ha demostrado evita la acumulación de este en procesos infecciosos, evitando los estudios falsos positivos especialmente en estudios pulmonares, donde múltiples procesos infecciosos de evolución aguda o crónica pueden dar captación del F-18 FDG.

Índices semicuantitativos de actividad.

Para mejorar en la actualidad, la apreciación sobre una determinada lesión hipercaptante, existe la evaluación del índice semicuantitativo de captación del trazador, en una determinada lesión conocido como SUV (Standard uptake value), medido como cantidad de radiotrazador presente en una lesión según la dosis administrada, y que se expresa en uCi/ml., normalizado al peso del paciente en Kg. y la dosis administrada de FDG en mCi., pudiéndose comparar este índice entre controles sucesivos, objetivando apreciaciones visuales. Otro índice es de la actividad en la lesión versus la actividad de fondo que la rodea (lesión/background), lo cual también permitirá determinar semicuantitativamente la evolución de una lesión.

Un índice SUV mayor de 2,5 orienta con mayor probabilidad a que la alteración es de origen neoplásico, en caso de duda diagnóstica.

Otra punto importante para mejorar la especificidad de los estudios, ha sido el combinar estudios PET con CT, lo que mejora el rendimiento de los estudios evitando especialmente falsos positivos, en rango no menor del 10% a 15% y al igual un porcentaje no despreciable de falsos negativos al evaluar dirigidamente una lesión visualizada en el scanner el cual tiene mayor resolución que en caso de equipos multislice puede llegar a menos de 1 mm. (equipos de 16 cortes).

Se ha demostrado que la realización de estudios de PET puede cambiar la conducta terapéutica hasta entre un 40% de los casos, evitando conductas inapropiadas especialmente por error de etapificación o evitando cirugías innecesarias. Ello determina una conducta óptima para cada paciente, mejorando sus expectativa de sobreviva.

Cáncer Pulmonar.

Conocida es la alta prevalencia del Ca. Pulmonar a nivel mundial. Sólo en Estados Unidos es causa aprox. 160.000 muertes anuales, presentando los pacientes una baja tasa de sobrevida a 5 años, a pesar de tratamiento.

Uno de los principales dilemas diagnósticos, tanto en Chile como en otras partes del mundo, es en presencia de un nódulo Pulmonar, poder determinar si este es o no maligno, por medios no invasivos, especialmente en pacientes de alto riesgo de presentar cáncer o riesgo quirúrgico.

Tradicionalmente la evaluación inicial incluye luego de una Radiografía, citología de esputo, un Scanner y una Resonancia Magnética, seguida por procedimientos invasivos como biopsia guiada con aguja fina, Broncoscopía o incluso toracotomía para determinar si una lesión es maligna. Todos estos métodos, especialmente los invasivos, tienen sus inconvenientes. Hay recordar, que una biopsia pude dar falsos negativos, si la muestra no fue representativa, sin desconocer las potenciales complicaciones de este procedimiento como el neumotórax, que requerirá de hospitalización.

Una posibilidad cierta de diagnóstico es realizar una Punción Biopsia guiada, la cual además de constituir un procedimiento invasivo, no siempre es certera en un diagnóstico final, si la muestra no es óptima o mas aún si se trata de un nódulo pequeño menor de 1 a 1,5 cm de diámetro.

Ya se ha mencionado en la sección de C-PET el uso de la Broncoscopía que no está exenta de significativa morbilidad y mortalidad que puede superar el 5% en pacientes con Cáncer Pulmonar. Otra opción frente a la duda diagnóstica es la cirugía toráxica con biopsia rápida, siendo bien conocidos que constituye un método de alto costo, no ajeno a efectos secundarios y no siempre certera, si se trata de un paciente con enfermedad metastásica o presenta alto riesgo cardiovascular asociado.

La gran ventaja del estudio de PET para estos pacientes, está dado por tener alta utilidad diagnóstica, para definir si se trata de un nódulo con alta actividad metabólica celular, y en un sólo examen no invasivo, poder determinar en caso de éste ser positivo, la presencia de metástasis a distancia, lo que evita procedimientos o exámenes innecesarios, definiendo una conducta terapéutica óptima para cada paciente, con el consiguiente ahorro en tiempo al diagnóstico, recursos humanos, hospitalización, gastos para el paciente, y especialmente mejorando las expectativas de sobreviva al indicar la mejor y óptima conducta terapéutica.

Es posible además en controles sucesivos, definir precozmente la respuesta a terapia, evaluando los cambios metabólicos del tumor y sus eventuales metástasis.

Otra gran ventaja es realizar desde ya, junto al procedimiento diagnóstico, la Planificación de una eventual Radioterapia, es decir entregar optimizado al Radioterapeuta, las dosis a administrar y la localización exacta del tumor. Sin duda en este campo los equipos duales PET-CT aportan información que no es posible por equipos de PET solos.

Se describe para la técnica de PET, en el caso de Cáncer Pulmonar de células no pequeñas, una sensibilidad entre un 85 a 100% con especificidad de 65 a 95%, algo mas baja esta ultima, por captación encontrada en lesiones benignas como las ya señaladas.

Mas que confirmar una lesión tumoral por la probabilidad de un falso positivo por lesión benigna, la mayor utilidad del PET, la da su valor predictivo negativo que es alto, mayor del 95% en promedio y prácticamente un 100% para lesiones mayores de 1 cm, ya que estos pacientes no requerirán de mas estudios, quedando sólo en control y seguimiento médico. Falsos negativos pueden estar dados por lesiones muy pequeñas, en general menores de 0,7 cms.

Lesiones positivas se recomienda estudiarlas con estudios complementarios dada la frecuencia de falsos positivos, otra gran ventaja para los equipos PET-CT, que aportarán mas información al respecto.

Al igual que útil en el proceso diagnostico FDG es útil en la etapificación, pudiendo determinar desde el inicio en caso de ser positivo, metástasis a distancia, por ser una técnica de cuerpo entero y con alta sensibilidad.

Seguimiento y respuesta a terapia al igual constituyen otra gran arma, con el uso de PET o mejor aun de PET-CT.

Cáncer de Mama.

El cáncer de mama es actualmente una de los cáncer mas frecuentes en mujeres jóvenes entre 30 a 50 años. Su pronóstico esta dado básicamente por su diagnostico precoz y la presencia de compromiso axilar asociado, siendo actualmente la mastectomía el procedimiento de elección asociado a disección axilar, lo cual no está exento de riesgos y potenciales complicaciones a largo plazo.

En general estudios de PET, no se recomiendan en la evaluación rutinaria de toda paciente con tumores primarios en Ca. de mama. Su utilidad se plantea mas bien, en casos de duda diagnostica con otros métodos previo a una mastectomía, pero especialmente, en monitorizar respuesta a terapia, ya que es capaz de evaluar dentro de las primeras semanas respuesta a quimioterapia, lo que permite cambiar la pauta terapéutica rápidamente sin esperar hasta el final de ella, ahorrando recursos y mejorando las expectativas de vida. Es posible realizar la evaluación de respuesta a quimioterapia ya a las 2 semanas de iniciada.

También su utilidad esta dada en el seguimiento de las pacientes para detectar recurrencia, inclusive superando al Cintigrama Óseo en detectar metástasis, si predomina un componente osteolítico o existe compromiso inicial de la médula ósea.

A través de un estudio de PET también es posible determinar previo a la cirugía si existe compromiso axilar, de mamaria interna o a distancia, lo que ayudará a definir la mejor conducta para la paciente, evitando la disección axilar.

Ca. de Cabeza y Cuello.

A nivel cervical el carcinoma mas frecuente es el de células escamosas de nasofarinx, orofarinx, boca y laringe.

Evaluación inicial incluirá la detección del tu primario muchas veces manifestado como adenopatías cervicales, con TAC o RMN, pero las mayores limitantes de estas técnicas es su baja utilidad en detectar metástasis a distancia y definir tumor residual, recidiva y determinar precozmente respuesta a terapia.

PET a diferencia de las anteriores tiene gran utilidad y sensibilidad para todas ellas en un solo estudio, al detectar metabolismo de la glucosa.

Dada la complejidad anatómica de la región cervical, se hace muy importante la correlación anatómica, por lo cual equipos de PET-CT son de suma importancia, especialmente en tumores de cabeza y cuello, para una exacta correlación anatómica, lo que no logran los equipos PET sin CT.

Una alternativa es contar con software para la sobreposición de estudios realizados por separado de PET y CT. Si bien esta alternativa es útil para lesiones mayores, no tiene buen rendimiento en lesiones menores de 1,5 cms y su utilidad es prácticamente nula para lesiones de menos de 1 cm, dado por la lógica dificultad para lograr cortes anatómicos símiles en estudios en tiempos y equipos diferentes.

No se ha demostrado la real ventaja en sensibilidad y especificidad de los estudios de PET-D por sobre los estudios de PET-C en casos de tumores de cabeza y cuello, siendo los resultados comparables.

Melanoma.

El Melanoma es uno de los Carcinomas de piel mas agresivos, y que ha aumentado su frecuencia progresivamente en las ultimas décadas, especialmente en personas de raza blanca con alta exposición a la luz solar y por el progresivo deterioro de la capa de Ozono, protector natural para la radiación ultravioleta.

Luego de su crecimiento local, el melanoma, rápidamente puede invadir los ganglios linfáticos regionales y de allí localizarse en cualquier órgano, lo cual determinara un mal pronóstico, con sobrevida promedio, menor a 1 año.

Detección del nodo centinela es muy importante para determinar compromiso regional, para lo cual la Linfocintigrafía con Tc-99m Dextran u otra molécula similar, es crucial en detectarlo y para su estudio.

PET F-18 FDG ha probado ser de importancia en determinar presencia de metástasis a distancia, una vez que se ha demostrado el compromiso regional nodal. La única evaluación no valida, será como en otros estudios, la evaluación del SNC, dada la alta frecuencia de falsos negativos, por lo que a este nivel se recomienda realizar una RM.

Linfomas.

Tanto en los casos de Linfoma Hodgkin y Linfoma no Hodgkin, el pronostico del paciente esta dado por el tipo histológico y la extensión al momento del diagnostico. Esto definirá la conducta terapéutica. Es bien sabido, que en los pacientes se debe optar por una terapia menos agresiva, que incluirá muchas veces radioterapia, o agresivas quimioterapias, no considerándose la cirugía como conducta terapéutica. En el estudio de extensión, es en la práctica imposible considerar la biopsia para todas las lesiones sospechosas, de allí la utilidad de un método de evaluación no invasivo como el PET.

La etapificación de los estudios se basa actualmente en el uso de la TAC, la que básicamente a través del criterio del tamaño de un nódulo, define su potencial malignidad, esto en el caso de ser mayores de 1 cm. Este criterio tiene la lógica desventaja de la presencia de falsos negativos para nódulos de menores de este tamaño. La RNM parece ser mas confiable, aunque su limitante es que no realiza estudios de cuerpo entero.

Estudios de Galio-67, son útiles en el seguimiento de los pacientes especialmente para evaluar respuesta a terapia, aunque tienen el inconveniente de la baja calidad de la imagen, con resolución para lesiones sólo mayores de 1,5 cm. Otro inconveniente es que el examen puede sólo realizarse pasadas las 48 hrs. luego de la inyección del isótopo, y aún retrasándose hasta las 72 a 96 hrs.

Muchas de estas limitaciones en el estudio de pacientes con Linfomas pueden ser evitadas con el uso del PET y FDG-F-18. Las principales ventajas del estudio, es su capacidad para detectar pequeñas lesiones de menos de 1 cm, definir claramente la condición metabólica de esta, detectar metástasis a distancia, evaluar recidiva y respuesta a terapia. Ello permitirá una mas precisa etapificación inicial del paciente, optimizando su tratamiento y evaluación de la terapia implementada. Junto con ello, un mejor pronostico y evitar estudios invasivos.

Estudios han demostrado que realizar PET en pacientes con linfoma, puede disminuir inclusive a la mitad los costos de exámenes complementarios. Los cambios de conducta al utilizar como PET, pueden llegar al 30% de los casos. PET-CT tendrá la ventaja comparativa de aportar la imagen anatómica lo que facilitara el diagnóstico de pequeñas lesiones no bien definidas por el PET.

Ca. Colorectal.

Carcinoma Colorectal es uno de los mas frecuentes neoplasias en EUA., siendo muchas veces de difícil diagnostico y de seguimiento complejo. Si bien el seguimiento de pacientes se realiza especialmente a través del ACE (antígeno carcinoembrionario), este tiene baja sensibilidad del orden del 60% y una especificidad que no supera en general el 85%.

Frente a la sospecha clínica o de laboratorio, realizar un scanner no siempre es del todo exacto, con al igual presencia de falsos negativos no despreciable, especialmente a nivel extrahepático, no pudiendo diferenciar muchas veces los cambios post quirúrgicos, de recurrencia o recidiva.

FDG-F-18 PET a demostrado con el tiempo ser una de las mejores herramientas diagnosticas para determinar recurrencia, recidiva tumoral y metástasis a distancia, superando a las pruebas de laboratorio, TAC e inclusive portografía. La mayoría de los estudios concluyen sensibilidad y especificidad para PET FDG del orden de 90% y 85% respectivamente, mejorándose la especificidad aun mas para los equipos PET-CT. Falsos negativos se puede observar en lesiones muy pequeñas, en general menores de 0,8 cms o en lesiones necróticas. Solo en casos de adenocarcinoma mucinoso se ha determinado una menor sensibilidad y especificidad, explicable en la teoría por la hipocelularidad de estos tumores.

Ca. Colon. Seguimiento entre las 24 hrs hasta pasados 5 meses post quimioterapia.

Gran interés ha despertado su utilidad en evaluación precoz de respuesta a terapia de radiación o quimioterapia, teniendo en consideración que cambios precoces sólo pueden explicarse por respuesta inflamatoria local por lo que se plantea que esta debiera realizarse no antes de 6 a 8 semanas post radioterapia y de 2 semanas post quimioterapia.

CARDIOLOGIA

PET constituye actualmente el “gold Estándar” en miocardio para las imágenes funcionales. En los estudios de perfusión, para evaluar Enfermedad Coronaria y evaluación de viabilidad miocárdica, es donde PET alcanza su mayor rendimiento en el ámbito de la Cardiología. Una gran cualidad de los estudios de PET en Cardiología es poder determinar con un sólo estudio, Perfusión, Metabolismo, fracción de eyección y volúmenes de fin de sístole o diástole, como se observa en la siguiente imagen de perfusión, metabolismo y función V.Izq

Imágenes de PET gatilladas podrán evidenciar además, motilidad y engrosamiento de las paredes del ventrículo izquierdo. Otro gran avance lo constituye el uso de equipos PET-CT multislice, especialmente de 8 y 16 cortes que en conjunto son capaces de agregar a lo anterior, en un sólo examen, anatomía coronaria, evaluando depósitos de calcio coronario, pudiéndose realizar además endonavegación intraluminal coronaria, lo que permite el diagnóstico precoz en pacientes de riesgo o definir con exactitud el grado de estenosis coronaria. Ya se puede ver que con esta alternativa, se evitará muchas veces la Coronariografía como procedimiento diagnóstico, reservándose sólo como condición terapéutica en angioplastías.

Imagen de PET en miocardio gatillado donde es posible valorar: Engrosamiento de la pared, Motilidad, volúmenes ventriculares, fracción de eyección y masa miocárdica.

El diagnóstico de viabilidad miocárdica residual, especialmente en pacientes con Infartos extensos, tiene gran importancia en pacientes cuya función sistólica se encuentra deprimida, ya que al recuperar masa miocárdica, es posible mejorar la función de bomba del individuo, con lo que se mejora su condición física y el pronóstico del paciente.

El valor predictivo positivo para recuperación funcional del PET, luego de revascularización coronaria, es de aprox. un 80 a 85% según diferentes autores y el valor predictivo negativo, cercano al 85%, por lo que PET se ha convertido en un arma fundamental en seleccionar pacientes candidatos a Cirugía de Revascularización Coronaria post infarto.

Patrones observados en diferentes estudios, al comparar Amonio N-13 con FDG. Patrón similar se observa para MIBI o Rb-82, comparados con FDG.

Hasta ahora para el diagnóstico de Viabilidad se ha empleado la Ecocardiografía stress con Dobutamina y los estudios SPECT con Talio-201 en reposo con redistribución y reinyección tardía de talio-201, ambos con buenos y comparables resultados entre si, aunque con sensibilidades y especificidades, que son superadas por los estudios de PET. Para ello se emplea el estudio con FDG-F-18, el cual se acumulará en zonas donde existe viabilidad miocárdica y en donde previamente un estudio de SPECT mostraba una zona de hipocaptación de Talio o MIBI.

Una alternativa a este estudio, es el poder realizar el estudio con F-18FDG, en equipos SPECT, con capacidad de Coincidencia de Positrones, técnica descrita en capítulos anteriores, con muy buena correlación con el PET, a un costo mucho mas bajo, con algo de menor resolución, pero la cual no ha demostrado significancia clínica.

NEUROLOGIA

El uso de FDG para evaluación de algunas patologías a nivel del cerebro, se basa en que la acumulación de FDG-F18 a nivel cerebral, esta íntimamente relacionada a la glucosa, ya que este, es el sustrato esencial para su metabolismo y requerimientos de energía. Ello determina que normalmente el cerebro acumule FDG, especialmente a nivel de la sustancia gris cortical y núcleos de la base y en una proporción mas baja, en la sustancia blanca, pudiendo detectar especialmente lesiones hipermetabólicas a este nivel, por su baja actividad de fondo relativa.

APLICACIONES CLINICAS

a.- Epilepsia Focal.

Una de las mas importantes aplicaciones en neurología, es poder detectar focos de actividad anormal, como es el caso de la Epilepsia focal. Bien es sabido en este sentido, que el rendimiento de la Resonancia Magnética, no es óptimo, con relativa baja sensibilidad y especialmente especificidad de la técnica, al detectar sólo zonas de gliosis, pero que no define actividad metabólica de la zona, como sí lo hacen los estudios de PET.

El uso de EEG al igual es de poca utilidad, por su baja sensibilidad y especificidad. El EEG intracraneal a pesar de ser mas sensible y específico, es un procedimiento quirúrgico invasivo, que requiere de hospitalización y no está exento de posibles complicaciones.

La gran ventaja del PET a pesar de su mayor costo relativo inicial, es su alta sensibilidad y buena especificidad para detectar focos de epilepsia especialmente en el periodo interictal. El estudio de SPECT cerebral con Tc-99m ECD, alcanza su máximo rendimiento en fase ictal, lo que limita el procedimiento a que el paciente tenga una crisis epiléptica, para ser evaluado, haciéndolo engorroso, aunque su sensibilidad y especificidad son sólo algo menores que para el PET.

A pesar del costo inicial del estudio al realizar PET, el balance final será positivo, costo/beneficio, ya que se tiene alta certeza diagnóstica, lo que puede evitar incluso reintervenciones quirúrgicas y permite una resección mas selectiva del foco epileptógeno, lo que además se traduce en menores complicaciones secundarias.

Estudio de PET-CT de alta resolución es algo mas preciso incluso que sólo PET, al aportar información anatómica y poder determinar exactamente el sitio epileptógeno, lo que es de gran ayuda para el Neurocirujano.

b.- Tumores Cerebrales.

El rendimiento para la detección de tumores cerebrales o la presencia de metástasis cerebrales del PET, es menor que para la TAC y la RM. Las metástasis pueden ser hipometabólicas o hipermetabólicas lo que dificulta su detección, con sensibilidades que no sobrepasa el 70%.

Una de las mas importantes indicaciones para el PET será en el diagnóstico diferencial de Recurrencia tumoral, en tumores de alto grado, versus Radionecrosis, donde tanto la RM como la TAC, por ser métodos básicamente anatómico, son incapaces de determinar metabolismo celular. La excepción lo constituye la RM con espectroscopía, en cuyo caso es posible determinar metabolismo celular, aún cuando es una técnica menos valorada y difundida.

Los estudios de PET al igual, son útiles para poder diferenciar gliomas de bajo grado, de gliomas de alto grado, lo que tiene importancia terapéutica y pronóstica. Los primeros presentan captación similar a la observada en la sustancia blanca, mientras que aumenta para los de alto grado. Lesiones tumorales, ubicadas en la sustancia gris que tienen captación similar a esta, son considerados de alto grado. Si lesiones previas se visualizaban escasamente y en un control mas tardío aumentan su captación, indicará transformación maligna de ella.

En pacientes con SIDA, puede darse la dificultad de diferenciar con métodos no invasivos, una Toxoplasmosis de Linfoma, en lo cual el PET puedo aportar gran información metabólica, y puede diferenciar ambas entidades. La TAC y la RM, tienen menor rendimiento que PET.

c.- Enfermedad Vascular cerebral.

En presencia de un Infarto cerebral, es muy importante en las primeras horas realizar su diagnóstico. Bien es sabido que las técnicas anatómicas son negativas al menos durante las primeras 6 a 8 horas de iniciado el infarto. Es aquí donde tiene el PET la mayor utilidad ya que se hará positivo desde el mismo momento en que ocurre en Infarto. Es posible reemplazar esta técnica por un SPECT cerebral, que tiene similar rendimiento a un costo significativamente menor.

Otra gran ventaja del PET es poder realizar estudios con moléculas que son componentes esenciales de diferentes procesos metabólicos. Es así como se puede marcar agua con Oxigeno radioactivo, H2O–O-15 para evaluar perfusión cerebral cuantitativamente ( perfusión efectiva por gramo de tejido cerebral ) o a través de marcar Oxígeno, O2 – O-15, es posible determinar en forma absoluta consumo de Oxígeno.

Neuropsiquiatría

El estudio de las Demencias y su diagnóstico etiológico sigue siendo un problema clínico frecuente, dado el aumento de la sobreviva de las personas, su frecuencia ha aumentado. La Demencia tipo Alzheimer (DTA), es una de las mas frecuentes, llegando a constituir un 75% de las demencias en personas mayores. Sólo en los casos ya avanzados tanto la TAC como la RM evidencian atrofia temporo-parietal y de la corteza frontal anterior. Por medio del PET se puede detectar mucho antes estas alteraciones.

El patrón característico para DTA, en los estudios de PET es la hipoperfusión temporo-parietal posterior, ya sea uni o bilateral en los casos menos avanzados, extendiéndose a compromiso frontal en los mas avanzados. Estos cambios preceden por años a los cambios anatómicos y son mas específicos. La sensibilidad y especificidad del estudio es del orden del 80 al 90%, debiéndose realizar especialmente diagnóstico diferencial con la Enfermedad de Parkinson, Hidrocefalia normotensiva o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, entre otras. En el capítulo de SPECT en Demencias se hace referencia a las nuevas conductas en terapia y utilidad del SPECT como PET F-18 FDG

Es posible detectar hipometabolismo frontal puro en las demencias frontales, como el caso de la Enfermedad de Pick, aunque al igual pueden plantearse algunos diagnósticos diferenciales menos frecuentes.

En las demencias multiinfarto, el patrón observado es el de múltiples focos de hipometabolismo, de distribución irregular cortical. Patrón similar se observa en pacientes con abuso de sustancias psicoactivas como cocaína.

Actualmente la HCFA en Estados Unidos, estudio seriamente aprobar el so del PET en esta patología.

INFECCIONES

La actividad metabólica celular de leucocitos activados, granulocitos y macrófagos (mas que fibroblástos, cuyo rol sería menor) en los focos de infecciones es bien sabida alta, con alto consumo de glucosa. Esto permite que la FDG se acumule en sitios de infecciones.

La indicación mas importante para los estudios de PET en este ámbito es en la detección de focos infecciosos ocultos. Es posible realizar un scan de cuerpo entero lo que determina el poder encontrar estos focos, especialmente a nivel abdominal u óseo. Menos rendimiento existe en los focos a nivel cerebral. Correlación con las imágenes anatómicas es muy importante, siendo el óptimo la adquisición de un estudio PET-CT.

Otra indicación en caso de infecciones lo constituye la sospecha de arteritis de grandes vasos en la cual se observan focos hipermetabólicos que siguen el contorno de los grandes vasos, destacando la arteritis de Takayasu y otras.

PET tendrá muy buena sensibilidad para detectar en
general alteraciones de partes blandas o a nivel óseo.

Imagen de PET en 2 cortes anatómicos, con FDG-F18 donde se observa actividad a nivel de la Aorta y subclavias, compatible con Arteritis.

EXPRESIÓN Y TERAPIA GENICA

Terapia génica es por definición una técnica para corregir defectos genéticos, responsables de diferentes enfermedades, usándose una o varias técnicas para corregir aquellos defectos:

- Un gen normal puede ser insertado en una localización no específica dentro del genoma, para reemplazar un gen no funcional. Esta es una de las formas mas comunes.

- Un gen anormal puede ser cambiado por un gen normal.

- Un gen anormal puede ser reparado a través de una mutación selectiva reversa, lo cual vuelve el gen a su función normal.

- La funcionalidad de un gen normal puede ser regulada.

En la mayoría de las ocasiones, un gen normal es insertado
en el genoma para reemplazar uno anormal causante de una enfermedad genética. Un transportador molecular llamado “vector”, debe ser usado para lograr la terapia génica, en las células blanco del paciente. Actualmente el vector mas común es un virus, que ha sido genéticamente alterado para transportar DNA humano normal.

Hay algunos virus que han evolucionados a una forma de encapsulamiento y traspasan sus genes a las células humanas de un modo patogénico. Los científicos han usado esta capacidad viral, para manipular el genoma del virus, removiendo los genes causantes de enfermedad e insertando genes terapéuticos.

Células blanco del paciente, como del hígado o pulmonares, pueden ser “infectadas” por el virus vector, como se ve en la siguiente imagen.

Este virus vector, descarga su contenido genético en la célula blanco, con el gen terapéutico que contiene. Producto de ello se restaura la producción genética normal de la célula blanco.

Algunos de los virus vector usados en terapia génica son:

- Retrovirus, como el virus VIH.

- Adenovirus, que causan la mayoría de los cuadros respiratorios.

- Adenovirus asociados, ligados al cromosoma 19.

- Virus Herpes simple, asociado a la infección de neuronas.

Existen otras formas de terapia génica no asociada a virus, como es la introducción de DNA terapéutico en forma directa en la célula blanco, pero es mas engorroso en su forma.

Otra forma involucra la formación de una esfera lipídica artificial con un centro acuoso. Este liposoma el cual transporta DNA terapéutico, es capaz de atravesar la membrana celular de la célula blanco.

Por medio de uniones químicas, el DNA terapéutico al igual puede unirse a receptores de membrana específicos y así ser llevado al interior de la célula.

En la actualidad la terapia génica constituye un campo en fase de investigación, no aprobada para estudios en humanos por la FDA en Estados Unidos, donde si ya se han hecho importantes estudios en modelos animales, que permitirán a través de la marcación de ciertas proteínas o moléculas, determinar la respuesta a terapia génica precozmente.

Potenciales campos terapéuticos pueden darse en :

- Enfermedad de Parkinson.
- Enfermedad de Huntington.
- Talasemia.
- Hemofilia A.
- Fibrosis Quística.
- Algunos tipos de Cáncer.

Imágenes de expresión génica en modelos experimentales.

I-124 FIAU, marcador de expresión del Virus Herpes simple tipo 1, en un paciente con glioblastoma, en evaluación de terapia con Ganciclovir.

PLANIFICACION DE RADIOTERAPIA.

Ya que el estudio de PET puede detectar un tumor maligno o sus metástasis, se puede utilizar este mismo estudio, en indicar la dosis de radiación a administrar por medio de software específicos, sin necesidad de someter al paciente a mas estudios.

Esto se realiza sólo por medio de equipos PET-CT, ya que es posible definir con mucha exactitud la dosis de radiación que requerirá un tumor maligno definiendo la actividad metabólica tumoral junto, con al análisis anatómico. Determinar la dosis exacta no siempre es simple en su cálculo con los medios tradicionales, por lo que la utilización de esta técnica, es de gran ayuda para el radioterapeuta.

PACIENTES DE ALTO RIESGO ONCOLOGICO.

Si bien no constituye una indicación clínica como tal validada para reembolso en Estados Unidos por su costo, puede llegar a ser fundamental su uso en pacientes de alto riesgo Oncológico o Cardiovascular, especialmente ante la sospecha clínica o mas aún en concordancia con marcadores tumorales alterados.

No es infrecuente que este estudio se realice en pacientes que lo solicitan por tener antecedentes familiares Oncológicos o ser de alto riesgo cardiovascular, especialmente considerando que no siempre la clínica o pruebas de laboratorio, como los marcadores tumorales, muchas veces carecen de sensibilidad y especificidad adecuadas, o las pruebas clínicas clásicas en Cardiología como el test de esfuerzo presentan este mismo problema.

La aparición de nuevos marcadores de actividad tumoral metabólica, es promisoria, por lo cual esta alternativa puede ser válida durante las próximas décadas.

PET en Pediatría

La mayor parte de la literatura científica en PET se ha publicado en población adulta, no habiendo gran disponibilidad para pacientes Pediátricos, aunque se han descrito trabajos para evaluación de Linfoma, Neuroblastoma y Osteosarcoma, donde se ha encontrado importante utilidad en algunos casos por sobre los métodos tradicionales de diagnóstico y seguimiento.

Para Linfoma Hodgkin, los estudios de F-18 FDG, son importantes en la etapificación inicial, y diagnóstico de recurrencia superando la sensibilidad del Galio-67, como de la TAC o RM, como también se ha demostrado en población adulta.

Otro campo es en la evaluación precoz de respuesta a Quimioterapia, para determinar su efectividad tan precozmente incluso desde la semana de inicio de ella. Disminución del metabolismo en controles sucesivos se relaciona con buena respuesta y agrega valor pronóstico favorable para el paciente en su sobrevida al año y 2 años. Detectar precozmente efectividad de la quimioterapia será muy importante al igual en cambiar el esquema de terapia con el consiguiente ahorro de recursos y optimizar la conducta.

Como valor pronóstico un estudio de PET negativo post quimioterapia se asocia con una sobrevida al año de un 20% versus un 87% de los pacientes con PET negativo. A los 2 años los valores observados son de 0% y 68% respectivamente.

La realización de un estudio de PET como control al menos al final de la Quimioterapia es de importancia como predictor de recidiva precoz en casos de captación residual.

F-18 FDG al igual puede definir compromiso de médula ósea con una sensibilidad y especificidad cercanas al 90%.

Por el alto costo de los estudios realizados con equipos de PET dedicado, no SPECT, la valoración continua o seguimiento de pacientes en la práctica es sólo posible con equipos de PET por coincidencia o SPECT/PET dado el significativo menor costo del examen con este método que lo hace mas asequible, al menos en Chile.

Para el caso de Neuroblastoma, el diagnóstico inicial está basado en el uso de RM, TAC,MIBG y Cintigrafía ósea. Hay trabajos que muestran una leve mayor sensibilidad de PET F-18 FDG por sobre el uso de MIBG para la detección de metástasis, si previamente se ha descartado compromiso cerebral, que es donde F-18 FDG tiene menor rendimiento por su captación normal. Mas trabajos en este campo serán necesarios para demostrar la real utilidad de ambas técnicas en la etapa inicial del Neuroblastoma ya que se cuenta con pocos casos a la fecha.

Para el seguimiento de Neuroblastoma en un trabajo publicado por Kushner en el Journal de Oncología clínica, el año 2001, concluye que luego de descartado compromiso central, el uso de PET F-18 FDG asociado a pruebas de médula ósea pueden ser suficientes para monitorizar pacientes con Neuroblastoma en pacientes de alto riesgo de enfermedad progresiva.

En tumores óseos primarios como Osteosarcoma, el uso de la Resonancia Magnética está bien definido como vital para definir los márgenes del tumor. La TAC puede descartar compromiso pulmonar y el cintigrama óseo se ha validado para detectar metástasis óseas encontradas hasta en un 20% de los pacientes. No se ha demostrado que PET F-18 FDG sea superior al cintigrama Oseo para detectar metástasis osteoblásticas en Osteosarcoma. Para los casos de Sarcoma Ewing hay alguna evidencia que PET F-18 FDG puede ser superior al cintigrama óseo en sensibilidad, especificidad y exactitud (Franzius y cols)

La gran ventaja de los estudios de PET F-18 FDG, es su alta sensibilidad para detectar lesiones metabólicamente activas y dado que el estudio se realiza desde el cuello hasta la pelvis, pudiendo detectar lesiones no vistas por otros métodos. PET puede ser superior a TAC en evaluar lesiones a nivel pulmonar. Un estudio de PET negativo para evaluación de un nódulo sospechoso tiene un muy alto valor predictivo negativo, casi del 100% si este es mayor de 1 cm., superando en especificidad, exactitud y valores predictivos positivo o negativo a la TAC.

PET detecta lesiones no detectadas por otros métodos hasta en un 30% de los casos y puede modificar la conducta terapéutica hasta en un 20% de los pacientes.

Es posible evaluar con F-18 FDG precozmente respuesta a Quimioterapia neoadyuvante al igual en estos casos, similar a los descrito anteriormente para Linfoma.

Una nueva aplicación en desarrollo para los estudios de PET es en la evaluación de pacientes pre Radioterapia ya que es bien sabido que el uso de la TAC o RM no siempre son capaces de definir totalmente los márgenes tumorales. En este sentido la utilización de TAC o RM en conjunto con PET dará una mejor información al Radioterapeuta, anatómica y funcional. PET detecta también lesiones tumorales adicionales, muchas veces no detectadas por los métodos anatómicos, lo que definirá mejor los campos a irradiar. La existencia de software de fusión de imágenes permite esta posibilidad, especialmente para equipos conectados vía DICOM con adquisición en matrices iguales y el uso de marcadores anatómicos. La alternativa óptima sería contar con un equipo dual PET-CT pero que dado su alto costo y alto valor del examen es poco factible.

Contornos de planificación de Radioterapia basados sólo en TAC en color rojo, comparados con los de PET F-18FDG en amarillo. Es posible ver que sin las imágenes de PET múltiples focos tumorales que no aparecen para irradiar a la TAC.

 

Dr. César Lovera Fernández
Especialista en Medicina Nuclear
Ex Director Sociedad Chilena de Medicina Nuclear
Miembro Sociedad Británica de Medicina Nuclear
Docente Universidad San Sebastián, Cátedra de Medicina Nuclear